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这4类广谱靶向药迎来新突破,多类癌症缓解率最高可超过70%,广谱抗癌药物有望增加新成员

2023-10-091276

  这4类广谱靶向药迎来新突破,多类癌症缓解率最高可超过70%,广谱抗癌药物有望增加新成员

  靶向治疗是癌症精准治疗的基石,其出现将晚期癌症患者的生存期整体延长了逾1年之久:有针对实体瘤的研究发现,有驱动基因突变且使用了对应靶向药的患者,中位总生存期是3.49年;没有驱动基因突变的患者,中位总生存期只有2.08年。

  以非小细胞肺癌为例,在十余年的时间里,非小细胞肺癌的指南推荐检测靶点,已经从2个增加到了12个。伴随着新靶点以及新药的研发,越来越多的患者有机会用上疗效更好、副作用更少的靶向治疗方案。

  这次我们带大家了解4个新靶点的最新进展。这4者都是在近几年崛起的广谱抗癌新靶点,其中部分还曾是困扰患者的“难治”、“无药可用”突变——如今,它们都有了治疗的新希望!

  KRAS G12D突变靶向药

  KRAS G12D突变是KRAS突变的一种亚型,在非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多类癌症当中都可能存在。而在检出率方面,KRAS G12D是KRAS突变最常见的亚型之一,在部分癌种,例如胰腺癌当中,检出率比G12C亚型更高,可以达到40%~50%以上。

  与已经找到了“特效药”的KRAS G12C不同,KRAS G12D突变的重要性一直备受关注,但相关药物以及治疗方案的研发进展却不太理想。不过,近期一些关于KRAS G12D的靶向药物研究取得了重要进展,国内外新药开始“发力”,在这一靶点的治疗中取得了新的里程碑。

  MRTX1133:已在胰腺癌中展现初步疗效

  MRTX1133是一款全新的KRAS G12D抑制剂,能够抑制诱导 Fas 通路的表达,逆转早期肿瘤生长,增加 CD8+ T 细胞浸润,减少骨髓浸润,并重新编程早期和晚期肿瘤的肿瘤微环境,在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力,包括胰腺癌和结肠直肠癌。根据临床前研究,在11例胰腺癌模型当中,MRTX1133使8例产生了肿瘤消退。

  MRTX1133治疗数据

  RMC-9805:早期试验正在推动

  RMC-9805是一款靶向KRAS G12D的新型口服靶向药,目前正在推动Ⅰ/Ⅰb期临床试验,预计纳入患者数量多达290名。

  AST-001:国研新药临床试验正在招募

  AST-001是一款国研创新药,根据其药企官网上公布的信息,这是全球首款申报临床的小分子靶向KRAS G12D候选药物。前期研究数据显示AST-001在KRAS G12D突变的多类肿瘤模型当中都展现出了比较明显的抑制效果。

  AST-001治疗数据

  目前,这款小分子药物的临床试验正在推动,招募KRAS G12D突变的多类实体瘤,包括胰腺癌、非小细胞肺癌等。

  申请这项临床试验需要满足什么条件呢?

  ●能够配合接受临床试验、使用新药;

  ●晚期非小细胞肺癌;

  ●携带KRAS G12D突变。

  NRG1靶向药

  NRG1是ERBB(HER)家族的配体,能够激发HER2、HER3等的功能。在乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症当中,NRG1表达的上调都可能导致癌细胞增殖、癌症进展。除此以外,NRG1融合还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症。

  MCLA-128:70%的患者肿瘤缩小

  Zenocutuzumab(MCLA-128)曾获得FDA授予的2项突破性疗法称号,适应症包括NRG1融合阳性的非小细胞肺癌以及胰腺癌。用于NRG1融合阳性的非小细胞肺癌,MCLA-128的整体缓解率达到了34%,且多达70%的患者观察到了肿瘤缩小;用于胰腺导管腺癌,MCLA-128的整体缓解率也达到了42%。

  Trop-2靶向药

  而目前已经得到确认、存在Trop-2高表达的癌种,主要包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等,其中很多癌种选择靶向治疗方案都比较困难,靶向Trop-2的药物的诞生,为这些患者带来了新的希望。

  Trodelvy:无化疗时代的希望

  Trodelvy(戈沙妥珠单抗,Sacituzumab Govitecan)是首款、也是目前唯一一款已经上市的获批上市的Trop-2靶点抗体-药物偶联物(ADC),其适应症众多、疗效出色,一直受到广大患者的关注。

  用于复发或难治的三阴性乳腺癌患者,戈沙妥珠单抗的整体缓解率可以达到31%以上,患者的中位无进展生存期、中位总生存期与化疗相比也接近翻倍,2年生存率更是接近4倍(20.5% vs 5.5%)。

  用于HER2低表达患者,戈沙妥珠单抗也有很好的表现,在临床应用当中(真实世界数据)的整体缓解率可以达到61.1%。

  用于治疗一线治疗耐药的小细胞肺癌,戈沙妥珠单抗能够使60%的患者肿瘤缩小;用于非小细胞肺癌当中无驱动基因突变的患者,戈沙妥珠单抗联合派姆单抗的整体缓解率可以达到56%,最高可达69%(PD-L1 TPS≥50%的患者)。

  Dato-DXd:无驱动基因突变、不论PD-L1表达也可获益

  Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)同样是一款以Trop-2为靶点的ADC。据报告,Dato-DXd+德瓦鲁单抗+铂类化疗(卡铂)方案治疗无驱动基因突变、不论PD-L1表达的非小细胞肺癌患者,整体缓解率高达76.9%。

  SKB264:有望克服奥希替尼耐药

  SKB264是一款国产的Trop-2靶点ADC,进展也非常不错,目前已经获得了肺癌的突破性疗法认定,同样也是一款有希望用于奥希替尼耐药的新药。

  根据报告,用于经靶向治疗耐药的非小细胞肺癌患者,SKB264治疗的整体缓解率达到了43.6%,疾病控制率94.9%;而在其中存在EGFR突变的患者当中,SKB264的整体缓解率为60%,疾病控制率更是高达100%。

  ESG-401:多类癌症可获益

  另一款国产Trop-2靶点ADC新药ESG-401也有相当不错的潜力,用于多类癌症患者均有获益案例。根据报告,在子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌以及激素阳性(HER2阴性)乳腺癌等多种类型的癌症中,ESG-401治疗的整体缓解率为36.4%,疾病控制率63.6%。

  目前,多款Trop-2靶点ADC的临床试验项目均在招募受试患者,招募癌种包括非小细胞肺癌、乳腺癌等。

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  HER3靶向药

  HER3是继EGFR(又叫HER1)与HER2之后,HER家族当中的第三个成员。经过多款药物的验证,抗HER3的方案、尤其是这个靶点的ADC新药,在治疗EGFR抑制剂耐药、包括奥希替尼耐药,以及HER2耐药的患者时,有很好的潜力。

  HER3-DXd:奥希替尼耐药,缓解率仍有约30%

  Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd,U3-1402)是一款HER3靶点的ADC,目前已经在EGFR抑制剂耐药(包括奥希替尼耐药)的患者当中展现出了卓越的治疗潜力。其中,对于第三代EGFR抑制剂及铂类化疗耐药的非小细胞肺癌患者,HER3-DXd的整体缓解率达到了29.2%,疾病控制率达到72.7%。

  BL-B01D1:国研双靶点ADC疗效惊艳

  国研双靶点ADC,能够同时靶向EGFR与HER3的BL-B01D1,用于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者,整体缓解率可以达到63.2%。这个数据已经超绝了现有的绝大多数抗奥希替尼耐药方案,非常惊艳!

  当然,除了上述几个靶点之外,还有很多其它能够用于广谱抗癌药物研发的重要靶点,分别取得了不同的研究进展。

  广谱抗癌药最大的价值在于,它们让许多癌症患者不必再苦苦等待药物获批上市,仅一次批准,就能有众多癌种的患者获益。

  在精准的基础之上让更多患者获益,这必定是癌症治疗的未来重要发展方向之一。

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