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全球首款mRNA肿瘤疫苗预计2025年上市,国内同类mRNA癌症疫苗研发层出不穷

2024-02-06232

  全球首款mRNA肿瘤疫苗预计2025年上市,国内同类mRNA癌症疫苗研发层出不穷

  前几年新冠的全球大流行,让mRNA新冠疫苗顺利出圈,除了预防新冠病毒外,mRNA癌症疫苗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤治疗领域,同样具有广阔的应用前景。

  近期一款由国际制药巨头默沙东(Merck)和知名疫苗生物公司Moderna联合研发的mRNA-4157疫苗,被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“突破性治疗指定”,并被欧洲药品管理局授予“优先药物(PRIME)计划”,有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗,最早或将于2025年问世!

  全球首款mRNA疗法上市在望,剑指晚期黑色素瘤

  mRNA-4157疫苗

  ▲截图源自“ASCO Publications”

  mRNA-4157(V940)属于一种mRNA个体化新抗原疗法,由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成,旨在根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征,产生特定的T细胞反应,来训练和激活抗肿瘤免疫反应,从而达到抗癌目的。

  mRNA-4157本次被FDA授予突破性认定,是基于2023年ASCO会议上,公布的mRNA-4157(V940)联合Keytruda(可瑞达,派姆单抗,PD-1抑制剂)治疗高危黑色素瘤(III/IV期)的IIb期临床试验结果。

  该研究共入组157例完全切除的高风险Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者,随机被分为两组,即mRNA-4157与派姆单抗联合治疗组(n=107)、派姆单抗单药治疗组(n=50)。中位随访时间为23个月(联合用药)和24个月(派姆单抗单药治疗)。

  结果显示,mRNA-4157疫苗联合派姆单抗改善了患者的无复发生存期(RFS),18个月RFS率(95%CI)为78.6%(联合治疗组) vs 62.2%(单药治疗组);还显著改善了患者无远处转移生存期(DMFS),18个月DMFS率(95%CI)为91.8%(联合治疗组) vs 76.8%(单药治疗组)。

  总之,与单独使用派姆单抗相比,mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用,可显著延长Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者的无远处转移生存期,为黑色素瘤患者带来了新的希望!

  目前mRNA-4157的Ⅲ期临床试验已启动,旨在评估mRNA-4157与派姆单抗联用,治疗高危(IIB-IV期)黑色素瘤和非小细胞肺癌,并计划迅速扩展到其他肿瘤类型。

  如何寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗帮助

  目前正有两款mRNA癌症疫苗——ABO2011注射液、JCXH-211注射液的临床试验,正在招募恶性实体瘤患者,包括但不限于黑色素瘤、头颈部肿瘤、三阴性乳腺癌、肝癌、食道癌、结直肠癌、肺鳞癌等。

  若想参加该试验的患者,可将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料,提交至医学部,进行初步评估。

  何谓mRNA疫苗

  “mRNA疫苗”全称为“信使核糖核酸疫苗”,是一款癌症治疗性疫苗,通过编码表达肿瘤特异性抗原(TAA或TSA)及其相关细胞因子,来激活人体的免疫系统,从而对抗体内的癌细胞。目前适用于黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多款侵袭性、转移性的实体瘤。

  注射mRNA癌症疫苗后,会被递送到抗原呈递细胞[如树突状细胞(DC)]的细胞质中,并在那里被翻译成新抗原蛋白,随后成熟的DC被转运至淋巴结,启动强大的B细胞和T细胞免疫反应,降低肿瘤逃避的可能性,最终达到抗癌目的。

  胰腺癌"杀手锏",中位RFS达13.4个月

  BNT122疫苗

  ▲截图源自“nature”

  一款个体化新抗原mRNA疫苗——BNT122(自体cevumeran,RO7198457),能编码超20种不同的特异性新抗原,用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC),以降低复发率、延长生存时间。

  BNT122治疗胰腺导管腺癌Ⅰ期临床研究结果,近期已在权威医学期刊《Nature》上发表。在28例接受了手术治疗的胰腺导管腺癌患者中,有19例在术后接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗,其中16例患者随后接种了BNT122疫苗,15例患者随后还接受了改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX,包括亚叶酸、伊立替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂)治疗。

  结果显示,8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)为13.4个月[P=0.003,风险比(HR)=0.08]。其中,29号患者的血清CA19-9水平增高,并出现了新的肝脏病变(7mm),但该病灶在随后的成像中消失了,这表明BNT122疫苗可能具有根除肿瘤微转移的能力(详见图2)。

  综上,Ⅰ期临床数据表明,BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全、可行的,且疫苗扩增的T细胞具有持久性,有利于肿瘤复发的预防。

  图2 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

  BNT122疫苗治疗效果

  ▲图源《nature》,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  mRNA癌症疫苗:食管鳞状细胞癌的新选择

  mRNA癌症疫苗报道

  ▲截图源自“Research Square”

  《Research Article》近期报道了个性化mRNA癌症疫苗联合PD-1抑制剂,治疗晚期食管鳞状细胞癌的一项临床研究。入组的这例患者,首先接受了食管复发病灶组织样本的全转录组测序,之后通过生物信息学分析,筛选出排名前20的新抗原,并根据这些新抗原筛定制了个性化mRNA癌症疫苗。之后进行了四个周期的mRNA癌症疫苗与PD-1抑制剂联合给药,并在治疗前后评估患者的免疫反应,同时通过影像学检查评估病变情况。

  结果显示,该患者获得了部分缓解(PR),且安全性在可控范围内,除PD-1抑制剂治疗引起的4级血小板减少症外,未观察到其他3级或以上药物相关不良事件。

  总之,上述结果表明,个性化mRNA疫苗疗法与PD-1阻断剂联合应用,可能是晚期食管癌患者的有效治疗策略。不过目前研究范围较局限性,还需要获得更多的临床研究证据支持,以证实基于新抗原的个性化免疫疗法,治疗晚期食管鳞癌的有效性和安全性。

  mRNA癌症疫苗还可治疗哪些实体瘤

  BNT211:mRNA疫苗联合CAR-T治疗实体瘤,疾病控制率达65%

  BioNTech公司研发的BNT211,是将表达CLDN6抗原的mRNA疫苗,与靶向实体瘤的CAR-T疗法相结合的一种治疗方式。

  2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,公布了BNT211治疗复发/难治性(r/r)实体瘤的1/2a试验结果。在可评估的17例患者中,疾病控制率(DCR)达65%,总客观缓解率(ORR)为41%。其中,5例患者(4例为卵巢癌)达到部分缓解(PR);3例患者达病情稳定(SD);另有1例睾丸癌患者获得了手术完全缓解。

  LK101注射液:国内首款获临床IND批准的个性化肿瘤新抗原疫苗

  2023年3月15日,“北京立康生命”自主研发的“LK101注射液”的新药临床试验申请(IND),获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准,用于晚期实体瘤的治疗。它是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗,是我国mRNA肿瘤疫苗研发路上的重要里程碑!

  JCXH-211:我国首款自复制mRNA疫苗,瘤内注射,远处杀癌

  2022年8月16日,嘉晨西海生物技术公司自主研发的“JCXH-211”在国内申报临床,此前该产品已获美国FDA的新药临床试验(IND)批件,是我国首款获得西方主要国家IND批件的mRNA药物,也是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA疫苗。

  JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码hIL-12(人白细胞介素-12)的新型药物,用于晚期实体瘤的治疗。JCXH-211已在临床前研究中,显示出良好的肿瘤细胞杀伤力,可消除远端瘤,并预防肿瘤复发,同时安全性良好。

  JCXH-211将在美国多个临床中心(如MDAnderson癌症研究中心等),启动JCXH-211的I期临床试验,以明确JCXH-211的推荐给药剂量和治疗方案,并评估其耐受性、安全性和初步疗效。

  小编有话说

  得益于新冠疫情大流行下的紧急授权使用,mRNA技术的研究领域正在迅速扩大。mRNA构成了癌症疫苗的有效且多功能的平台,既可刺激强大的免疫反应,又能降低不良反应,增强机体的抗癌能力!目前在美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站上收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗多达7000余项,其中mRNA疫苗达600余项,此外还包括树突细胞(DC)疫苗等。小编也期望mRNA癌症疫苗能尽快问世,以造福更多的患者,实现“精准抗癌”的美好愿景!

  如果您也想寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗的帮助,或对目前的治疗存疑,想咨询更合适的治疗方案,可咨询网医学部,进行初步评估或申请国际会诊。

  参考资料

  [1]Khattak A,et al.Distant linkstasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.

  https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503

  [2]Ni L.Advances in mRNA-based Cancer Vaccines. Vaccines (basel). 2023 Oct 16;11(10):1599.

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10611059/

  [3]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-And-Merck-Announce-mRNA-4157-V940-In-Combination-with-KeytrudaR-Pembrolizumab-Demonstrated-Continued-Improvement-in-Recurrence-Free-Survival-and-Distant-linkstasis-Free-Survival-in-Patients-with-High-Risk-Stage-IIIIV-Melanoma-Following-Comple/default.aspx

  [4]https://www.researchsquare.com/article/rs-3242165/v1

  [5]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

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